2005年，参演由约翰·戴尔执导的战争片《大偷袭》。

2006年，萨姆·沃辛顿与维多利亚·希尔合作主演了由杰弗瑞·怀特执导的剧情片《麦克白》。

2007年，萨姆·沃辛顿与佐伊·索尔达娜、西格妮·韦弗联袂主演由詹姆斯·卡梅隆执导的科幻片《阿凡达》，饰演残疾的退伍海军杰克·萨利，萨姆·沃辛顿凭借该片获得第36届土星奖最佳男主角、第12届青少年选择奖最佳科幻电影男演员。同年，与迈克尔·瓦尔坦共同主演动作惊悚片《逃亡鳄鱼岛》。此外，还在爱情剧《我的爱情之路》中饰演女主角的男朋友霍华德。

2008年，与克里斯蒂安·贝尔合作主演科幻动作片《终结者2018》，饰演来自更遥远未来的高端终结者马库斯，并凭借该片获得第11届青少年选择奖最佳电影男新人提名。

2010年，萨姆·沃辛顿与连姆·尼森、拉尔夫·费因斯联袂主演奇幻冒险片《诸神之战》，饰演生为神之子被当做人类抚养的珀尔修斯，萨姆·沃辛顿凭借该片获得第12届青少年选择奖最佳奇幻电影男演员提名。同年，与凯拉·奈特利合作主演由梅西·塔吉丁执导的爱情片《一夜迷情》，饰演房地产开发商麦可。此外，还与海伦·米伦、汤姆·威尔金森等联合主演爱情片《罪孽》，饰演摩萨德的秘密特工大卫。

2011年，与杰弗里·迪恩·摩根联袂主演根据真实事件改编的惊悚片《德州杀场》，饰演不擅长与人相处的德克萨斯州侦探麦克尔。

2012年，主演由乔纳森·理贝斯曼执导的动作片《诸神之怒》，饰演英雄人物珀修斯。同年，与伊丽莎白·班克斯、安东尼·麦凯联袂主演动作片《窗台上的男人》，饰演纽约警察局的警官尼克·卡西迪，萨姆·沃辛顿在整部影片中几乎都站在酒店的窗台上。

2013年，与莱斯丽-安·布莱德联合主演根据真实事件改编的剧情片《冲浪兄弟》。

2014年，与阿诺·施瓦辛格合作主演由大卫·阿耶执导的动作犯罪片《破坏者》，饰演缉毒大队成员巨兽。

2015年，与杰克·吉伦哈尔、乔什·布洛林联合出演改编自1996年真实事件的冒险片《绝命海拔》。同年，与安东尼·霍普金斯合作主演改编自1983年真实案件的动作犯罪片《惊天绑架团》，饰演绑架案的筹划者威廉。此外，还与詹妮弗·安妮斯顿合作主演爱情片《蛋糕》，饰演妮娜的丈夫罗伊。

2016年，与安德鲁·加菲尔德、卢克·布雷西联合主演改编自二战上等兵军医戴斯蒙德·道斯真实经历的战争历史片《血战钢锯岭》，饰演戴斯蒙德在军队的上司之一葛洛佛队长。同年，与露丝·威尔森、索菲亚·波多拉联袂主演由伦纳特·拉夫执导的科幻片《泰坦》。

2017年，萨姆·沃辛顿与奥克塔维亚·斯宾瑟、蒂姆·麦格罗联合主演奇幻片《陋室》，在片中饰演女儿被绑架的中年男人。同年，与马丁·康普斯顿合作主演动作惊悚片《杀手的祷告》，并担任制片人，他在片中饰演被雇佣刺杀女子艾拉的杀手卢卡斯。

2022年，参演电视剧《天堂旗帜下》；9月1日，主演历史电影《地平线》。11月，主演动作片《呼吸》；12月，主演的科幻片《阿凡达：水之道》上映。

2024年1月12日，主演的网飞抢劫题材惊悚片《偷破天际线》上线；6月7日，参演的电影《驱魔》播出；6月28日，参演的新西部片《地平线》（第一部）在北美上映；8月23日，主演的电影《喋血双雄》上线Peacock。9月7日，参演的电影《地平线：美国传奇2》在威尼斯电影节世界首映；9月8日，参演的电影《传话人》上映。

2025年12月19日（计划上映时间），其参演的《阿凡达：火与灰》在北美上映。

萨姆·沃辛顿的母亲珍妮是家庭主妇，父亲罗纳德·沃辛顿是发电厂雇员，他还有一个妹妹露辛达。

2014年2月23日，萨姆·沃辛顿与小他11岁的模特女友拉拉·宾格尔秘密结婚。

萨姆·沃辛顿与拉塞尔.克劳尔、休.杰克曼等一样，也是个实打实的汉子，他声音低沉，有着一股浓厚的澳洲口音。他的眼睛很窄，总像是在阳光下眯起眼的样子。他有着和希斯.莱杰一样的方下巴，却透露着完全不同的气质——暴躁、凶悍。即便是放松的表情，他宽广的额头也凝聚着一股张力，这是一张天生的演员脸。沃辛顿总是给人很凶的感觉，不仅仅是因为他的外貌。在片场，沃辛顿也像个浑身带刺的斗士。他拍戏很较真，从不怕和导演叫板（《外滩画报》评）。

2012年11月3日，萨姆·沃辛顿准备进入美国亚特兰大的一家餐厅，但由于衣着破破烂烂而被门童阻拦，勃然大怒的萨姆·沃辛顿将门童打倒在地，之后却被餐厅保安的辣椒水喷得哇哇叫，最后被当地警方拘捕。

2013年2月26日，一名八卦媒体摄影师试图绊倒萨姆·沃辛顿的女友拉拉·宾格尔，该行为惹怒了萨姆·沃辛顿，萨姆·沃辛顿殴打他而被纽约警方被捕。